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        心血管藥
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        CYP2C9和VKORC1基因多態性對華法林抗凝強度的影響
         

        近年來隨著華法林藥物基因組學研究的深入,人們發現華法林藥代動力學和藥效學通路上的某些基因的遺傳變異可能是造成個體間華法林劑量差異的主要原因之一。本研究希望通過對多個基因及多個影響因素的分析,并結合其對華法林血漿濃度的影響,找出更多干擾華法林維持量的因素,為華法林的個體化治療提供進一步的藥物遺傳學依據。

         

         

         

         

         

         
         
         

          

         
        資料與方法

        納入在體外循環下行瓣膜置換術且術后需服用華法林抗凝的患者226例,采用焦磷酸測序及UPLC/MS-MS法分別檢測其CYP2C9和VKORC1基因型及其華法林血漿總濃度及游離濃度,分別以基因型、性別、年齡進行分組,比較不同組別患者華法林維持劑量和血漿濃度,并計算基因多態性及血藥濃度、性別、年齡對華法林穩定劑量的貢獻率。

         
        研究結果

        CYP2C9(1061A/C)基因型中,AA型患者華法林維持量高于AC型(P<0.05);VKORC1(-1639G/A)基因型中,AG型患者華法林維持量高于AA型患者(P<0.01);VKORC1(1173C/T)基因型中,CT型患者華法林維持量高于TT型患者(P<0.01)。CYP2C9(1061A/C)不同基因型間其華法林血漿濃度差異無統計學意義;

         

        VKORC1(-1639G/A)不同基因型間及VKORC1(1173C/T)不同基因型間華法林血漿濃度差異有統計學意義(P<0.01)。

         

         

         

        男性患者所需華法林維持量高于女性患者(P<0.05),60歲以上患者所需華法林維持量低于60歲以下患者(P<0.05)。

         

        CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)、VKORC1(1173C/T)基因多態性及華法林血藥濃度、年齡、性別分別解釋了7.7%、29.1%、30.4%、6.7%、1.6%和1.4%的華法林個體劑量差異,多因素聯合可解釋47.2%的華法林個體劑量差異。

         

         
        討 論

        目前臨床使用的華法林是由S-華法林和R-華法林組成的消旋異構體,其中,S-華法林抗凝活性是R-華法林的3~5倍,兩種對映體在體內被不同的細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)同工酶通過羧基化代謝成為非活性產物。S-華法林85%以上由CYP2C9代謝為無活性的6-和7-羥化產物;而R-華法林主要經CYP3A4、1A1、1A2代謝。故在上述幾個代謝酶中,CYP2C9基因多態性對華法林劑量影響較大。

        Higashi等首先報道了CYP2C9的基因型與華法林抗凝療效及出血之間的聯系,發現攜帶CYP2C9*2型和CYP2C9*3型患者接受華法林治療容易發生出血并發癥。Margaglione等研究了CYP2C9基因變異與華法林劑量以及出血并發癥的關系,結果表明帶有CYP2C9*1型單倍體的個體所需劑量高于攜帶有CYP2C9*2型和CYP2C9*3型單倍體的個體,其出血并發癥也明顯低于后二者。上述結果表明,攜帶突變等位基因的患者需要較低的平均華法林日劑量且具有較大的出血風險,CYP2C9基因多態性影響了酶的活性,導致了個體差異。

        本研究將226例服用華法林的患者按CYP2C9(1061A/C)基因型進行分組,觀察華法林劑量的差異,結果發現AA型患者華法林維持量高于AC型患者(P<0.05)。說明CYP2C9(1061A/C)基因多態性是影響上海地區漢族人華法林使用劑量的重要因素之一。我們還發現CYP2C9(1061A/C)AA基因型與AC基因型之間華法林總濃度及游離濃度比較差異無統計學意義,推斷AA基因型所編碼酶的活性髙于AC基因型所編碼酶的活性,從而使作用在靶點的華法林代謝增多,最終導致兩種基因型患者血漿華法林游離濃度無明顯差異。

        VKORC1是維生素K循環中的關鍵酶,華法林因抑制該酶而阻斷維生素K以輔因子形式參與羧化酶的催化反應,抑制了依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性,從而產生抗凝作用。VKORC1編碼區和非編碼區存在大量的多態性位點。VKORC1(-1639G/A)位于啟動子區。中國臺灣學者報道,VKORC1(-1639G/A)變異可導致啟動子活性不同,使得華法林維持劑量具有個體差異,GG+GA型患者的華法林日平均劑量高于AA型患者;Obayashi等研究了日本缺血性中風患者VKORC1(-1639G/A)多態性與華法林抗凝療效的關系,也發現GA基因型患者所需華法林維持量高于AA基因型患者,且利用VKORC1基因多態性可解釋16.5%華法林維持劑量個體間差異。VKORC1(1173C/T)位于第1內含子區,其基因多態性與香豆素類藥物劑量有關,CC型所需華法林劑量比CT型和TT型高。

        本研究對226例使用華法林的患者按VKORC1(-1639G/A)AG和AA基因型進行分組觀察,結果發現AA基因型患者所需的平均華法林維持劑量較AG基因型的患者少(P<0.05);同時我們還對VKORC1(1173C/T)CT和TT基因型進行分組觀察其華法林維持量的差異,結果發現TT基因型患者所需的平均華法林穩定維持劑量較CT型患者少(P<0.05)。該結果表明上海地區漢族人VKORC1(-1639G/A)和VKORC1(1173C/T)基因突變是影響患者華法林維持劑量的主要原因之一。通過測定華法林血藥濃度發現VKORC1(-1639G/A)AA基因型患者與AG基因型患者相比華法林血漿總濃度及游離濃度均較低,同時還發現VKORC1(1173C/T)TT基因型患者與CT基因型患者相比華法林血漿總濃度及游離濃度均較低,這與其所需華法林維持量一致。

        本研究結果還顯示,患者的年齡、性別差異與華法林口服維持劑量有一定的相關性,年齡≥60歲的患者平均服藥量要少于60歲以下的患者,而男性患者服藥量要多于女性患者,故年齡和性別作為重要的非基因因素,對華法林劑量的個體差異的貢獻因素是不可忽視的。本研究對年齡、性別、血藥濃度以及VKORC1和CYP2C9基因多態性等因素對個體差異的貢獻率進行計算,結果發現VKORC1(1173C/T)可解釋30.4%的華法林劑量差異,VKORC1(-1639G/A)可解釋29.1%,該基因型的兩個位點被證實對華法林的影響最大。聯合以上基因和年齡、性別大約可解釋47.2%的劑量差異。此外,由逐步回歸結果得到血藥濃度排在年齡以及性別前面,因此認為血藥濃度對華法林劑量的影響大于年齡和性別。但相對于CYP2C9(1061A/C)基因型其影響仍較小。綜上所述,為了獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風險,有必要將CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)及VKORC1(1173C/T)基因多態性的檢測共同作為華法林給藥劑量和維持劑量的指導依據。

        本研究的不足在于樣本量較小,只討論了上海地區的部分人群,觀察隨訪時間較短,基因檢測相對較少,故下一步還需擴大樣本量,延長對患者的隨訪時間,研究更多基因型的多態性對華法林劑量和不良反應是否有影響,并將基因型、體質量、年齡、身高等因素綜合考慮,進行前瞻性研究,為華法林的個體化治療提供重要依據。

         

        近年來隨著華法林藥物基因組學研究的深入,人們發現華法林藥代動力學和藥效學通路上的某些基因的遺傳變異可能是造成個體間華法林劑量差異的主要原因之一。本研究希望通過對多個基因及多個影響因素的分析,并結合其對華法林血漿濃度的影響,找出更多干擾華法林維持量的因素,為華法林的個體化治療提供進一步的藥物遺傳學依據。

         

         

         

         

         

         
         
         

          

         
        資料與方法

        納入在體外循環下行瓣膜置換術且術后需服用華法林抗凝的患者226例,采用焦磷酸測序及UPLC/MS-MS法分別檢測其CYP2C9和VKORC1基因型及其華法林血漿總濃度及游離濃度,分別以基因型、性別、年齡進行分組,比較不同組別患者華法林維持劑量和血漿濃度,并計算基因多態性及血藥濃度、性別、年齡對華法林穩定劑量的貢獻率。

         
        研究結果

        CYP2C9(1061A/C)基因型中,AA型患者華法林維持量高于AC型(P<0.05);VKORC1(-1639G/A)基因型中,AG型患者華法林維持量高于AA型患者(P<0.01);VKORC1(1173C/T)基因型中,CT型患者華法林維持量高于TT型患者(P<0.01)。CYP2C9(1061A/C)不同基因型間其華法林血漿濃度差異無統計學意義;

         

        VKORC1(-1639G/A)不同基因型間及VKORC1(1173C/T)不同基因型間華法林血漿濃度差異有統計學意義(P<0.01)。

         

         

         

        男性患者所需華法林維持量高于女性患者(P<0.05),60歲以上患者所需華法林維持量低于60歲以下患者(P<0.05)。

         

        CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)、VKORC1(1173C/T)基因多態性及華法林血藥濃度、年齡、性別分別解釋了7.7%、29.1%、30.4%、6.7%、1.6%和1.4%的華法林個體劑量差異,多因素聯合可解釋47.2%的華法林個體劑量差異。

         

         
        討 論

        目前臨床使用的華法林是由S-華法林和R-華法林組成的消旋異構體,其中,S-華法林抗凝活性是R-華法林的3~5倍,兩種對映體在體內被不同的細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)同工酶通過羧基化代謝成為非活性產物。S-華法林85%以上由CYP2C9代謝為無活性的6-和7-羥化產物;而R-華法林主要經CYP3A4、1A1、1A2代謝。故在上述幾個代謝酶中,CYP2C9基因多態性對華法林劑量影響較大。

        Higashi等首先報道了CYP2C9的基因型與華法林抗凝療效及出血之間的聯系,發現攜帶CYP2C9*2型和CYP2C9*3型患者接受華法林治療容易發生出血并發癥。Margaglione等研究了CYP2C9基因變異與華法林劑量以及出血并發癥的關系,結果表明帶有CYP2C9*1型單倍體的個體所需劑量高于攜帶有CYP2C9*2型和CYP2C9*3型單倍體的個體,其出血并發癥也明顯低于后二者。上述結果表明,攜帶突變等位基因的患者需要較低的平均華法林日劑量且具有較大的出血風險,CYP2C9基因多態性影響了酶的活性,導致了個體差異。

        本研究將226例服用華法林的患者按CYP2C9(1061A/C)基因型進行分組,觀察華法林劑量的差異,結果發現AA型患者華法林維持量高于AC型患者(P<0.05)。說明CYP2C9(1061A/C)基因多態性是影響上海地區漢族人華法林使用劑量的重要因素之一。我們還發現CYP2C9(1061A/C)AA基因型與AC基因型之間華法林總濃度及游離濃度比較差異無統計學意義,推斷AA基因型所編碼酶的活性髙于AC基因型所編碼酶的活性,從而使作用在靶點的華法林代謝增多,最終導致兩種基因型患者血漿華法林游離濃度無明顯差異。

        VKORC1是維生素K循環中的關鍵酶,華法林因抑制該酶而阻斷維生素K以輔因子形式參與羧化酶的催化反應,抑制了依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性,從而產生抗凝作用。VKORC1編碼區和非編碼區存在大量的多態性位點。VKORC1(-1639G/A)位于啟動子區。中國臺灣學者報道,VKORC1(-1639G/A)變異可導致啟動子活性不同,使得華法林維持劑量具有個體差異,GG+GA型患者的華法林日平均劑量高于AA型患者;Obayashi等研究了日本缺血性中風患者VKORC1(-1639G/A)多態性與華法林抗凝療效的關系,也發現GA基因型患者所需華法林維持量高于AA基因型患者,且利用VKORC1基因多態性可解釋16.5%華法林維持劑量個體間差異。VKORC1(1173C/T)位于第1內含子區,其基因多態性與香豆素類藥物劑量有關,CC型所需華法林劑量比CT型和TT型高。

        本研究對226例使用華法林的患者按VKORC1(-1639G/A)AG和AA基因型進行分組觀察,結果發現AA基因型患者所需的平均華法林維持劑量較AG基因型的患者少(P<0.05);同時我們還對VKORC1(1173C/T)CT和TT基因型進行分組觀察其華法林維持量的差異,結果發現TT基因型患者所需的平均華法林穩定維持劑量較CT型患者少(P<0.05)。該結果表明上海地區漢族人VKORC1(-1639G/A)和VKORC1(1173C/T)基因突變是影響患者華法林維持劑量的主要原因之一。通過測定華法林血藥濃度發現VKORC1(-1639G/A)AA基因型患者與AG基因型患者相比華法林血漿總濃度及游離濃度均較低,同時還發現VKORC1(1173C/T)TT基因型患者與CT基因型患者相比華法林血漿總濃度及游離濃度均較低,這與其所需華法林維持量一致。

        本研究結果還顯示,患者的年齡、性別差異與華法林口服維持劑量有一定的相關性,年齡≥60歲的患者平均服藥量要少于60歲以下的患者,而男性患者服藥量要多于女性患者,故年齡和性別作為重要的非基因因素,對華法林劑量的個體差異的貢獻因素是不可忽視的。本研究對年齡、性別、血藥濃度以及VKORC1和CYP2C9基因多態性等因素對個體差異的貢獻率進行計算,結果發現VKORC1(1173C/T)可解釋30.4%的華法林劑量差異,VKORC1(-1639G/A)可解釋29.1%,該基因型的兩個位點被證實對華法林的影響最大。聯合以上基因和年齡、性別大約可解釋47.2%的劑量差異。此外,由逐步回歸結果得到血藥濃度排在年齡以及性別前面,因此認為血藥濃度對華法林劑量的影響大于年齡和性別。但相對于CYP2C9(1061A/C)基因型其影響仍較小。綜上所述,為了獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風險,有必要將CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)及VKORC1(1173C/T)基因多態性的檢測共同作為華法林給藥劑量和維持劑量的指導依據。

        本研究的不足在于樣本量較小,只討論了上海地區的部分人群,觀察隨訪時間較短,基因檢測相對較少,故下一步還需擴大樣本量,延長對患者的隨訪時間,研究更多基因型的多態性對華法林劑量和不良反應是否有影響,并將基因型、體質量、年齡、身高等因素綜合考慮,進行前瞻性研究,為華法林的個體化治療提供重要依據。

         
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