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        麻醉鎮痛藥的個體化用藥

              中重度疼痛的治療,尤其對于晚期癌癥患者的鎮痛治療中,阿片類藥物非常有效,具有不可取代的地位。臨床實踐中已發現不同患者使用阿片類藥物的治療效果及不良反應發生存在差異,為中重疼痛患者選擇合適的阿片類藥物劑量存在較大困難。藥物基因組學研究發現:基因因素在痛覺敏感性及阿片類藥物鎮痛治療的個體差異中發揮了重要的作用。

        阿片類藥物有多種,臨床常用的有嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因等。阿片類藥物使用個體差異與藥物代謝酶(如CYP3A4、CYP2D6、UGT)、及作用受體(如OPRM1)等基因多態性相關性研究,已有許多文獻報道。本文對近年來相關基因多態性與阿片類藥物鎮痛治療的研究文獻予以綜述。

         

        相關藥物代謝酶的基因多態性
         
         
        CYP450酶系
         

        CYP450酶系在體內分布廣泛,存在多種亞族,其中CYP3A4與CYP2D6是重要的代謝酶。曲馬多、可待因、羥考酮等常用阿片類藥物是由CYP3A4與CYP2D6共同代謝的;芬太尼、嗎啡由CYP3A4代謝。

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         CYP2D6酶
         

        CYP2D6的基因位于人體22號常染色體上。目前,已發現約有80余種CYP2D6的突變基因。根據CYP2D6酶活性不同分為超代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。在慢代謝人群中,使用需要CYP2D6酶活化的藥物時,療效會降低,如可待因和曲馬多。東方人CYP2D6*10突變頻率較高。

        宋春雨等在評價中國患者CYP2D6*10基因多態性對患者術后曲馬多自控靜脈鎮痛的影響的研究發現,與突變型組(m/m)比較,術后 2h 野生型組(w/w)、雜合型組(m/w)患者疼痛評估評分明顯降低(P<0.05) ;術后4h,野生型組(w/w)、雜合型組(m/w)患者自控次數明顯減少(P<0.05)。

        Wu等觀察中國胃癌患者術后不同CPY2D6*10基因型對術后鎮痛使用芬太尼的影響,也得到相似的發現,使以上結果得到證實,即術后突變型(m/m)組的患者阿片類藥物累積消耗量明顯增加;同時觀察到各組不良反應發生無明顯差別(P>0.05)。因此CPY2D6*10基因多態性可影響患者術后對阿片類藥物鎮痛的反應。

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         CYP3A4酶
         

        CYP3A4酶是細胞色素P450酶系最重要的亞族之一,舒芬太尼主要在體內經過CYP3A4酶代謝。李力等采用焦磷酸測序法檢測CYP3A4*1G基因型,并記錄患者術后24h內舒芬太尼累積消耗量和不良反應。研究發現在相同的鎮痛效果情況下,CYP3A4 *1G/*1G基因型患者下腹部手術后消耗的舒芬太尼量與CYP3A4*1/*1基因型組和CYP3A4*1/*1G基因型組相比均減少(P<0.01)。各組術后不良反應發生頻率無顯著差異(P>0.05)??梢奀YP3A4 *1G/*1G基因型導致酶活性明顯低于CYP3A4 *1/*1和CYP3A4*1/*1G基因型,使得藥物代謝減少,導致療效增強,藥物劑量減少,產生個體差異。

        由此可見,CYP3A4基因檢測在術后鎮痛阿片類藥物精確的個體化用藥中具有應用價值。

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        尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶
         

        尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(Uridine diphosphate glucuronic acid transferase,UGT)是體內進行Ⅱ相生物轉化時最重要的酶之一,廣泛分布于人體的肝、腎和腸等不同組織,代謝多種外源性毒性物質和內源性物質。UGT2B7屬于UGT2家族,參與多種藥物的葡萄糖醛酸化過程,如嗎啡60%~80%的藥物是經過UGT2B7酶代謝而排出體外。嗎啡在UGT2B7酶的作用下,葡醛酸與3位和6位的羥基結合,生成幾乎沒有鎮痛效應主要代謝產物M-3-G和鎮痛活性強的次要代謝產物M-6-G。UGT2B7基因存在高度遺傳多態性,對嗎啡止痛作用會有影響。

        有關UGT超家族的多態性主要為UGT2B7的基因C802T位點的多態性。研究顯示中國漢族健康人UGT2B7基因多態性,在-327A>G、-161T>C、802C>T、2283A>G和2316A>G的分布頻率均為34.1%,且存在連鎖;在-125T>C和211G>T的分布頻率分別為5.26%,16.7%。Bastami等研究40例接受子宮切除術患者UGT2B7的基因C802T位點的多態性對嗎啡鎮痛的影響,結果顯示嗎啡鎮痛劑量與UGT2B7 802C有明確和顯著的關系,與TT型相比,UGT2B7 802 CC型患者所需嗎啡止痛劑量顯著降低(P=0.005)。

         

        阿片受體的基因多態性
         

         

        阿片類藥物的鎮痛療效及不良反應發生主要是作用于δ、κ及μ3種阿片受體。其中μ受體是內源性和外源性阿片物質鎮痛、耐受、依賴等效應的關鍵性靶點,由μ受體基因(OPRM1)編碼。OPRM1位于人體染色體6q24~q25上,A118G是常見的基因多態性。OPRM1A118G的突變在外顯子1的118bp處,A替換為G,結果μ阿片受體細胞外N-末端第40位氨基酸由天冬氨酸取代了天冬酰胺,使μ阿片受體失去一個糖基化位點,此點突變可顯著影響阿片類藥物的臨床療效。

        建議對于癌痛患者在鎮痛治療之前進行OPRM1基因檢測,為鎮痛的個體化治療提供理論依據,便于使用劑量評估,獲得更好的療效。

         

        展望
         

         

        綜上所述,阿片類藥物基因多態性研究取得了很大進展。藥物代謝酶基因(如CYP3A4,CYP2D6,UGT)、藥物作用靶點或受體基因(如OPRM1)多態性的對阿片類藥物鎮痛治療效果和不良反應的發生及程度均有一定影響,尤其藥物受體基因OPRM1基因對態性影響較明顯,因此開展阿片類藥物相關用藥基因檢測,可減少用藥盲目性,提高藥物治療精準性。
         

        文章來源:李穎,李翔,羅歡,孫立,汪永忠.基因多態性對阿片類藥物疼痛治療影響的研究進展[J].中國醫院藥學雜志,2018(02):1-6

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