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        身邊的故事
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        疫苗研發有多難?看癌癥疫苗百年開發沉浮史
        時間:2018-08-15 16:56:58 來源:醫脈通 點擊:
        “疫苗事件”還未有結果,“疫苗無用論”又甚囂塵上。我們必須知道,時至今日,疫苗仍是人類在疾病產生前預防的最佳武器?;仡櫄v史,正是依靠疫苗,人類才得以終結肆虐的天花、脊椎灰質炎等高發疾病。

         

        如果癌癥也能被疫苗終結,很多的悲劇是不是也就不會上演?事實上,一直以來我們從未放棄過對癌癥疫苗的研究,隨著醫學的進步,個性化癌癥疫苗已成為精準醫療的目標之一,被全球生物醫藥公司爭先研究,希望能夠通過激活人體自身免疫細胞,來殺滅癌細胞!

         

        究竟什么是癌癥疫苗?

         

        幾十年來,癌癥疫苗已經成為免疫療法的一種形式,通過刺激或恢復人體自身的免疫系統,來防止癌癥發展或殺滅現有的腫瘤。

         

        HPV疫苗是最知名的癌癥預防性疫苗。它能夠預防人乳頭瘤病毒感染。已經證實,某些HPV感染與宮頸癌,陰道癌,外陰癌,陰莖癌,肛門癌,直腸癌和頭頸癌有關。

         

        至于癌癥治療性疫苗,首先獲得美國食品和藥物管理局批準的是Provenge(sipuleucel-T),這種疫苗第一次實現了利用患者自身的免疫系統攻擊癌細胞的設想。

         

        “無論是用于預防傳染病還是預防和治療癌癥,疫苗都可以通過類似的機制發揮作用:它們教導免疫系統將傳染性病原體或癌細胞識別為需要消除的外來物質,”——紀念斯隆卡瑟琳癌癥中心的癌癥免疫學家Dmitriy Zamarin 博士。

         

        癌細胞表面存在特殊的蛋白質,通過靶向這些蛋白質,免疫系統可以特異性地消除癌細胞,同時不傷害正常的細胞。

         

        19世紀:“免疫治療之父”

         

        William Coley

         

        在19世紀90年代,被認為是“ 癌癥免疫療法之父 ” 的William Coley博士在一位晚期癌癥患者身上發現,這位患者在感染鏈球菌后,腫瘤竟奇跡般的消失了,這種讓腫瘤“自發性消退”的現象究竟是偶然還是一種免疫反應帶來的必然結果?

         

        為了測試這一點,Coley炮制了一種細菌混合物。他用一種名為Coley的毒素在他的癌癥患者身上制造感染,以試圖觸發他們的免疫系統,不僅攻擊那些細菌感染,而且還攻擊出現外來的其他部位,如惡性腫瘤細胞。

         

        Coley 在1893年5月發表在美國醫學科學雜志上的一項研究中描述了這些病例。其中一名是一名35歲的意大利男子,被診斷患有頸部肉瘤。

         

        在這項研究中,科利詳細介紹了該男子的腫瘤是如何注射導致皮膚感染的丹毒鏈球菌的。

         

        科利寫道,當皮膚感染出現在他的脖子上并逐漸延伸到他的臉部和頭部時,患者的體溫升至華氏105度。

         

        然后,“頸部腫瘤在第二天開始分解,并排出異物,排出的不是膿液,而是類似于結核腺的干燥物質,”他寫道。“兩周后,頸部腫瘤消失了。”

         

        20世紀20年代-30年代:轉變觀點

         

        然而這種行之有效的治療方法卻沒能贏得醫學界的認同。Coley無法解釋Coley毒素的工作原理,因為對于當時乃至其后幾十年的醫學界來說,免疫系統都還是一個謎。

         

        后來放療及化療相繼出現,Coley毒素的熱度逐漸減低。

         

        20世紀50~70年代:重新利用結核疫苗

         

        Coley的女兒Helen Coley Nauts 沒有放棄,在1953年成立了癌癥研究所,重新啟動了她父親開展的研究。

         

        Helen Coley Nauts

         

        在那段時間,癌癥免疫學家Lloyd Old博士和其他研究人員也開始調查將結核病疫苗卡介苗(BCG)納入實驗性癌癥治療方法。

         

        在1959年的“自然”雜志上進行的一項研究中,Old和他的同事描述了如果小鼠感染BCG,如何抑制移植到小鼠體內的肉瘤腫瘤的生長。

         

        通過瞄準它的'致命弱點'來抗擊癌癥 。

         

        對于該研究,將小鼠植入實體瘤或在注射BCG后間隔注射癌細胞。

         

        研究人員發現,即使在小鼠接受卡介苗注射后67天植入腫瘤,BCG感染仍能保護小鼠免于腫瘤生長。

         

        研究人員在研究中寫道: “卡介苗感染的動物的腫瘤通常在前7到10天內生長,然后在第二周后開始減小。”

         

        BCG自此被開發為治療膀胱癌的免疫療法。根據美國癌癥協會的報告,通過導管直接放入膀胱,BCG就可以激活身體的免疫系統細胞并將其吸引至膀胱。

         

        1971年,Old被任命為癌癥研究所的醫療主任,并且在未來的幾年里,他和其他研究人員繼續推進癌癥疫苗研究,并與其他許多研究一起進行。

         

        20世紀80年代~2000年:聚焦抗原!

         

        對于疫苗,研究人員通常會嘗試刺激免疫系統,通過免疫系統靶向去攻擊癌細胞。那些在癌細胞表面發現的靶點被稱為抗原。

         

        但是身體中的正常細胞有時也會運送與癌細胞相同的抗原。當發生這種情況時,免疫系統可以攻擊患者自己的身體,而不僅僅是癌癥,導致疫苗失效甚至致命。

         

        O'Donnell-Tormey說:“癌癥疫苗的歷史經歷了許多失敗,其中許多失敗發生在90年代和2000年代。

         

        為了解決這個問題,Old開始研究癌癥特異性抗原作為癌癥疫苗的一部分,這是2001年在癌癥研究所和路德維格癌癥研究所之間建立的聯合研究計劃。

         

        “許多人認為像疫苗這樣的東西已經嘗試過并且失敗了,但他們從來沒有以正確的方式嘗試過,”O'Donnell-Tormey對Old說。

         

        2010年:癌癥疫苗真正為患者帶來希望!

         

        當FDA在2010年批準Provenge(sipuleucel-T)治療前列腺癌時,癌癥疫苗才真正大放異彩!

         

        五年后,古巴和美國的科學家合作開發了肺癌疫苗。他們早期的試驗表明,這種治療方法可以幫助60歲以下的晚期肺癌患者平均比未接種疫苗的患者長11個月。

         

        2016年,研究人員發現用患者自己的急性白血病細胞產生的個性化癌癥疫苗可能有助于預防癌癥復發。他們在科學轉化醫學雜志上發表了他們的發現。

         

        研究人員在接受化療的17名急性髓細胞性白血病患者中測試了疫苗。發現接種疫苗的耐受性良好,接受疫苗后,12名患者平均緩解期為4年9個月。

         

        “大多數癌癥疫苗本身并不具有臨床療效,它們可能需要與處理腫瘤周圍的免疫抑制環境的其他藥物聯合使用,例如檢查點抑制劑或其他類型的治療,”O'Donnell- Tormey說。

         

        她補充說:“我們了解到,每個人的腫瘤 - 乳腺癌或結腸癌 - 都有自己的抗原,因此免疫系統識別的標記對每個患者來說非常個性化。”

         

        癌癥疫苗在試驗中延長了白血病患者的緩解期。

         

        癌癥疫苗:在失敗中前進!

         

        盡管一些研究顯示某些癌癥疫苗有效,但其他癌癥疫苗試驗尚未取得成功。

         

        例如,Celldex Therapeutics公司在2016年宣布,去年參議員約翰麥凱恩診斷出的侵襲型成膠質細胞瘤的第三階段研究試驗不太可能“達到統計學顯著的總生存期延長。“ 該研究已停止。

         

        雖然沒有發現安全問題,但CureVac公司去年宣布,一項單獨的前列腺癌候選疫苗未能在第二階段臨床試驗中提高患者生存率。

         

        這些只是幾個癌癥疫苗研究失敗的例子。

         

        然而,隨著研究的不斷推進,科學家們正在將注意力轉向個性化癌癥疫苗,這意味著疫苗可針對個體患者的特定癌癥細胞突變量身定制。

         

        紀念斯隆卡瑟琳癌癥中心的Zamarin說:“我們已經認識到,疫苗的最佳靶點是由腫瘤DNA突變產生的特異性腫瘤蛋白質。

         

        “隨著DNA測序技術的進步,我們最近看到了個性化癌癥疫苗的出現,”他說。“未來,我們可能會看到這種策略的爆炸式增長,這種策略也將最有效地與其他藥物聯合使用,這些藥物針對腫瘤逃避免疫系統的各種機制。”

         

        西雅圖Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部門的助理成員Seth Pollack博士說,個性化癌癥疫苗的想法幾年前似乎是“完整的科幻小說”,但隨著研究的發展,它似乎更有可能。

         

        “對于某些類型的肉瘤,我們一直在使用疫苗進行大量研究,這些癌癥往往會影響年輕人。這種方法似乎很有前景,”他說。

         

        “我認為現在真正令人興奮的一件事是開發一些非常高科技的疫苗,其中有一些基因工程疫苗可以以某種方式對免疫系統進行編程,另外一些與免疫刺激劑有直接關系的免疫細胞對疫苗起反應。”

         

        2018年:癌癥疫苗的未來發展方向

         

        今年,斯坦福大學研究人員領導的兩項獨立研究顯示,實驗疫苗可能成為治療小鼠癌癥的有效方法。

         

        其中之一發表在“ 科學轉化醫學”雜志上,表明疫苗可以消除小鼠中的癌癥,即使這些癌癥是由遺傳驅動的。

         

        該研究涉及數百只基因工程小鼠發展為淋巴瘤,黑色素瘤,結腸癌和乳腺癌的實驗。研究人員發現,在其中一項實驗中,用疫苗治療的90只小鼠中,只有三只腫瘤偶爾發生復發。

         

        研究人員透露: “我們計劃對患有低度惡性淋巴瘤的患者進行初步臨床試驗。一方面是因為我們的大部分小鼠實驗都是淋巴瘤,另一方面是因為淋巴瘤是免疫系統的癌癥。”

         

        五十年前,麻疹,腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。我們期待,從現在起20年后,人類能夠接種疫苗來預防癌癥,戰勝癌癥,相信這一天離我們不遠了!

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