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        心血管藥
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        MTHFR基因C677T多態性與心血管疾病的相關性
         

        本文探討了MTHFR基因C677T多態性與急性腦梗死、高血壓、癲癇、視神經病變的發病相關性。

        亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)在葉酸代謝中發揮了重要作用, MTHFR可以催化5, 10-亞甲基四氫葉酸轉化還原為5-甲基四氫葉酸, 該轉化過程也為同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的甲基化提供甲基, 從而可以快速調節血漿Hcy濃度[1]。

        1995年, FROSST等[2]確定了MTHFR基因在677位點C→ T的變異會導致肽鏈上222位的纈氨酸(Val)被丙氨酸(Ala)替代, 并且這個變異會導致MTHFR活性降低。同時, 研究還發現攜帶TT基因型個體血漿Hcy水平會明顯升高, 而血漿Hcy水平升高可以作為冠心病、中風以及深靜脈血栓形成的獨立危險因素[3]。由于不同國家、地區MTHFR基因多態性存在差異, 血漿Hcy基礎水平亦不同, 因此我們檢測了各類臨床患者MTHFR基因C677T單核苷酸多態性以及其對血漿Hcy水平的影響, 探討MTHFR基因C677T多態性與急性腦梗死、高血壓、癲癇、視神經病變的發病相關性。

         
         
         
        材料和方法
         
         
         

         

        選取第四軍醫大學附屬西京醫院收治的急性腦梗死患者133例、高血壓患者45例、癲癇患者56例、視神經病變患者35例, 疾病診斷標準參考文獻[4-7], 所選患者均未有其他急性或慢性疾病, 如癌癥、肝腎功能不全、慢性胃腸道疾病、甲狀腺疾病等。選取同期年齡、性別匹配的健康體檢者289名作為正常對照組。所有受試者均簽署知情同意書。

        患者空腹12~15 h后肘靜脈采血2 mL, 850× g離心10 min分離血漿, 用于測定Hcy; 血細胞用于提取DNA。采用MTHFR(C677T)基因檢測試劑盒(聚合酶鏈反應-芯片雜交法)測定MTHFR基因型。

        采用Logistic回歸分析評價MTHFR基因型對Hcy水平的影響; 采用比值比(odds ratio, OR)及其95%可信區間(confidence interval, CI)表示率的相關度。以P< 0.05為差異有統計學意義。

         
         
         
        研究結果
         
         
         

         

        MTHFR基因頻率及等位基因頻率  正常對照組基因分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡, 基因型分布均勻, 群體有代表性。與正常對照組比較, 急性腦梗死組和癲癇組TT基因型比例明顯增高(P< 0.05), 而高血壓組和視神經病變組MTHFR基因型分布頻率差異無統計學意義(P> 0.05)。

        MTHFR基因型頻率與血漿Hcy水平的關系 

        (1)正常對照組、急性腦梗死組、高血壓組、癲癇組和視神經病變組組內比較:各組TT基因型血漿Hcy水平均高于同組CT和CC基因型(P< 0.05), 急性腦梗死組和癲癇組CT基因型血漿Hcy水平明顯高于CC基因型(P< 0.05), 而高血壓組和視神經病變組CT和CC基因型之間血漿Hcy水平差異均無統計學意義(P> 0.05); 

        (2)各組組間比較:除高血壓組外, 急性腦梗死腦梗組、癲癇組和視神經病變組TT及CT基因型血漿Hcy水平均高于正常對照組TT及CT基因型(P< 0.05); CC基因型各組之間血漿Hcy水平差異均無統計學意義(P> 0.05)。

        不同MTHFR基因型高Hcy水平的比例 TT基因型高Hcy的比例明顯高于CT及CC基因型, 同時TT基因型的OR值> 1, 因此該基因型可作為高Hcy的危險因素.

         
         
         
        討    論
         
         
         

         

        種族差異可以影響MTHFR基因的多態性[1]。本研究中西北地區與以往報道的我國的MTHFR基因677位點基因型分布頻率相近[9, 10], 同時TT基因型的頻率要明顯高于其他國家(約5%~18%)[11]??傮w來說, 我國北方人群的血漿Hcy水平要明顯高于南方。本研究人群的血漿Hcy水平也明顯高于以往北方人群血漿Hcy水平的報道[12]。血漿Hcy的水平差異可能與種族、遺傳背景、生活方式等不同有關。

        大量研究表明, MTHFR基因C677T多態性可以導致MTHFR活性下降, 引起高Hcy血癥[13]。在葉酸水平普遍偏低的我國, MTHFR基因677位點的突變對于血漿Hcy的作用顯得更為顯著[14]。本研究結果顯示, MTHFR基因型可以明顯影響血漿Hcy水平。不論是正常人群還是患病人群, TT基因型攜帶者的血漿Hcy水平均明顯高于其他2種基因型, 同時TT基因型患者血漿Hcy水平明顯高于正常對照者, 與MURAKAMI等[15]的研究結果一致, 提示MTHFR基因TT基因型攜帶者更易患高Hcy血癥。

        總之, 本研究分析了我國西北地區MTHFR基因型的分布頻率, 檢測了血漿Hcy水平, 同時還檢測了急性腦梗死、高血壓、癲癇和視神經病變患者中MTHFR基因的多態性, 印證了TT基因型可能是急性腦梗死、癲癇及視神經病變的高危因素。因此, 根據MTHFR基因型選擇補充不同劑量的葉酸, 對于疾病的預防和治療均具有重要意義。 

         

        本文探討了MTHFR基因C677T多態性與急性腦梗死、高血壓、癲癇、視神經病變的發病相關性。

        亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)在葉酸代謝中發揮了重要作用, MTHFR可以催化5, 10-亞甲基四氫葉酸轉化還原為5-甲基四氫葉酸, 該轉化過程也為同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的甲基化提供甲基, 從而可以快速調節血漿Hcy濃度[1]。

        1995年, FROSST等[2]確定了MTHFR基因在677位點C→ T的變異會導致肽鏈上222位的纈氨酸(Val)被丙氨酸(Ala)替代, 并且這個變異會導致MTHFR活性降低。同時, 研究還發現攜帶TT基因型個體血漿Hcy水平會明顯升高, 而血漿Hcy水平升高可以作為冠心病、中風以及深靜脈血栓形成的獨立危險因素[3]。由于不同國家、地區MTHFR基因多態性存在差異, 血漿Hcy基礎水平亦不同, 因此我們檢測了各類臨床患者MTHFR基因C677T單核苷酸多態性以及其對血漿Hcy水平的影響, 探討MTHFR基因C677T多態性與急性腦梗死、高血壓、癲癇、視神經病變的發病相關性。

         
         
         
        材料和方法
         
         
         

         

        選取第四軍醫大學附屬西京醫院收治的急性腦梗死患者133例、高血壓患者45例、癲癇患者56例、視神經病變患者35例, 疾病診斷標準參考文獻[4-7], 所選患者均未有其他急性或慢性疾病, 如癌癥、肝腎功能不全、慢性胃腸道疾病、甲狀腺疾病等。選取同期年齡、性別匹配的健康體檢者289名作為正常對照組。所有受試者均簽署知情同意書。

        患者空腹12~15 h后肘靜脈采血2 mL, 850× g離心10 min分離血漿, 用于測定Hcy; 血細胞用于提取DNA。采用MTHFR(C677T)基因檢測試劑盒(聚合酶鏈反應-芯片雜交法)測定MTHFR基因型。

        采用Logistic回歸分析評價MTHFR基因型對Hcy水平的影響; 采用比值比(odds ratio, OR)及其95%可信區間(confidence interval, CI)表示率的相關度。以P< 0.05為差異有統計學意義。

         
         
         
        研究結果
         
         
         

         

        MTHFR基因頻率及等位基因頻率  正常對照組基因分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡, 基因型分布均勻, 群體有代表性。與正常對照組比較, 急性腦梗死組和癲癇組TT基因型比例明顯增高(P< 0.05), 而高血壓組和視神經病變組MTHFR基因型分布頻率差異無統計學意義(P> 0.05)。見表1。

        MTHFR基因型頻率與血漿Hcy水平的關系 

        (1)正常對照組、急性腦梗死組、高血壓組、癲癇組和視神經病變組組內比較:各組TT基因型血漿Hcy水平均高于同組CT和CC基因型(P< 0.05), 急性腦梗死組和癲癇組CT基因型血漿Hcy水平明顯高于CC基因型(P< 0.05), 而高血壓組和視神經病變組CT和CC基因型之間血漿Hcy水平差異均無統計學意義(P> 0.05); 

        (2)各組組間比較:除高血壓組外, 急性腦梗死腦梗組、癲癇組和視神經病變組TT及CT基因型血漿Hcy水平均高于正常對照組TT及CT基因型(P< 0.05); CC基因型各組之間血漿Hcy水平差異均無統計學意義(P> 0.05)。見表2。

        不同MTHFR基因型高Hcy水平的比例 TT基因型高Hcy的比例明顯高于CT及CC基因型, 同時TT基因型的OR值> 1, 因此該基因型可作為高Hcy的危險因素。見表3。

         
         
         
        討    論
         
         
         

         

        種族差異可以影響MTHFR基因的多態性[1]。本研究中西北地區與以往報道的我國的MTHFR基因677位點基因型分布頻率相近[9, 10], 同時TT基因型的頻率要明顯高于其他國家(約5%~18%)[11]??傮w來說, 我國北方人群的血漿Hcy水平要明顯高于南方。本研究人群的血漿Hcy水平也明顯高于以往北方人群血漿Hcy水平的報道[12]。血漿Hcy的水平差異可能與種族、遺傳背景、生活方式等不同有關。

        大量研究表明, MTHFR基因C677T多態性可以導致MTHFR活性下降, 引起高Hcy血癥[13]。在葉酸水平普遍偏低的我國, MTHFR基因677位點的突變對于血漿Hcy的作用顯得更為顯著[14]。本研究結果顯示, MTHFR基因型可以明顯影響血漿Hcy水平。不論是正常人群還是患病人群, TT基因型攜帶者的血漿Hcy水平均明顯高于其他2種基因型, 同時TT基因型患者血漿Hcy水平明顯高于正常對照者, 與MURAKAMI等[15]的研究結果一致, 提示MTHFR基因TT基因型攜帶者更易患高Hcy血癥。

        總之, 本研究分析了我國西北地區MTHFR基因型的分布頻率, 檢測了血漿Hcy水平, 同時還檢測了急性腦梗死、高血壓、癲癇和視神經病變患者中MTHFR基因的多態性, 印證了TT基因型可能是急性腦梗死、癲癇及視神經病變的高危因素。因此, 根據MTHFR基因型選擇補充不同劑量的葉酸, 對于疾病的預防和治療均具有重要意義。 

        文章來源:精準心在線

         

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